Нестероїдні протизапальні препарати: відомі та нові проблеми*

Нестероїдні протизапальні засоби (НПЗП) належать до найбільш вживаних препаратів у світі [1]. За даними Y. I. Tayem et al. [2], серед 2208 рецептів, виписаних у Центральній лікарні Палестини, 410 (18,6 %) були на НПЗП; 40,2 % – на диклофенак, 23,9 % – на аспірин (ацетилсаліцилову кислоту), 17,8 % – на ібупрофен, 15,1 % – на індометацин, 0,2 % – на інгібітори циклооксигенази-2 (ЦОГ-2).

НПЗП використовують для симптоматичного лікування больового синдрому та запальних процесів різної етіології, зокрема при ураженнях опорно-­рухового апарату, гарячці, для профілактики тромбозів (аспірин). Водночас для цих препаратів характерні досить часті побічні ефекти. У 2011 р. A. P. Gor et al. [3] відзначили, що cеред 100 пацієнтів ортопедичного відділення у 26 % осіб розвинулися побічні реакції на фоні застосування НПЗП. Найчастіше таким хворим призначався диклофенак, при вживанні якого частка пацієнтів із побічними реакціями становила 73 %. Німесулід спричинював розвиток побічних ефектів у 16 % осіб, парацетамол – у 7 %, еторококсиб – у 4 % [3].

В Україні зареєстровані декскетопрофен, диклофенак, ібупрофен, кеторолак, кетопрофен, піроксикам, німесулід, етодолак, мелоксикам, кислота мефенамінова, целекоксиб, парекоксиб, рофекоксиб, діацереїн (інформація з Державного формуляра лікарських засобів 2012 р.).

На сайті журналу Therapia ми знайшли цікаву інформацію професора О. П. Вікторова про історію нестероїдних протизапальних препаратів [4]. Жарознижувальні та знеболювальні властивості кори верби та мирту (джерела саліцилатів) були відомі ще в давньому Єгипті та Римі. У 1828 р. з кори верби виділена активна речовина, названа саліцином. Вивчення цієї сполуки тривало до 1859 р., коли було встановлено структуру саліцилової кислоти [4]. Треба зазначити, що на той час усі сполуки з кори верби спричинювали сильний біль в животі і нудоту [4].

У серпні 1897 р. шляхом ацетилювання вперше отримана ацетилсаліцилова кислота (пізніше стала широко відомою під торговою назвою «аспірин»). До 1900 р. препарат випускали лише у порошкоподібній формі, згодом з’явилися таблетки аспірину дозою 500 мг.

Аспірин є одним із найбільш вивчених лікарських засобів групи НПЗП. Здається, що препарат, який пройшов такий великий шлях досліджень, не мав би ставити перед вченими нові питання. Проте через 115 років після синтезу аспірину дослідники з Нідерландів повідомили про зв’язок між регулярним прийомом аспірину та розвитком однієї з форм макулярної дегенерації. У 2013 р. W. Zhu et al. заперечили такий зв’язок [5]. Але вже 2014 р. S. K. Kahawita et al. [6] опублікували результати аналізу чотирьох досліджень (за участю 10292 пацієнтів), які підтверджують невеликий, але істотний зв’язок між прийомом аспірину та макулярною дегенерацією. Проведений цього ж року метааналіз дав підстави стверджувати J. Ye et al. [7], що застосування аспірину не асоціюється з макулярною дегенерацією загалом, але підвищує ризик її неоваскулярної форми.

Взаємозв’язок застосування аспірину та макулярної дегенерації потребує подальшого вивчення.

Аспірин поставив перед ученими ще одну проблему: вплив ацетилсаліцилової кислоти на захворюваність та смертність від злоякісних новоутворень. Проведений 2014 р. Y. Liu et al. [8] метааналіз продемонстрував можливість зворотного зв’язку між вживанням аспірину і захворюваністю на рак передміхурової залози та смертністю від нього. Цей ефект залежить від регіону [8]. Вживання аспірину після встановлення діагнозу раку молочної залози може знижувати загальну смертність і смертність від вказаної пухлини [9].

Слід зазначити, що вплив аспірину на ракові процеси потребує подальших досліджень, оскільки не встановлені до кінця механізм дії препарату в цій ситуації; частота і структура смертності в популяції пацієнтів зі злоякісними новоутвореннями, зокрема і в різних регіонах; ризик виникнення побічних реакцій у таких пацієнтів, зокрема кардіовакулярних ускладнень і кровотеч.

Про ще один важливий ефект аспірину повідомили китайські вчені 2014 р. Прийом препарату низькими дозами істотно підвищує ризик розвитку значних геморагічних подій у пацієнтів без артеріальної гіпертензії і цукрового діабету в китайській популяції [10]. Вказаний факт потребує подальшого вивчення.

Захисні властивості аспірину виявляються тільки у чоловіків. Є дані на користь того, що він ефективний для первинної профілактики інсульту, але не інфаркту в жінок [11].

У таблиці 1 наведено інформацію щодо застосування ацетилсаліцилової кислоти.

Таблиця 1. Інформація щодо застосування ацетилсаліцилової кислоти

Гострий коронарний синдром, стенокардія; стани після інфаркту, транзиторних ішемічних атак та інсультів; для профілактики тромбозів і емболій після операцій на судинах, тромбозів глибоких вен і емболій легень після довготривалої іммобілізації; симптоматичне лікування болю, гарячки

Побічна дія

Диспепсія, біль в епігастрії, ерозивно-виразкові ураження шлунково-кишкового тракту з розвитком шлунково-кишкових кровотеч і перфорацій; зростання ризику розвитку інших кровотеч; висип, кропив’янка, набряк і свербіж шкіри; бронхоспазм; анафілактичний шок; синдром Рейє (метаболічний ацидоз, печінкова енцефалопатія, гіпоглікемія, коагулопатія та азотемія [12])

Проти­показання

Гіперчутливість до саліцилатів; бронхіальна астма, спричинена застосуванням саліцилатів або інших НПЗП; гострі пептичні виразки; геморагічний діатез; виражені печінкова та ниркова недостатність; застійна серцева недостатність (СН); III триместр вагітності; вік до 15 років при гіпертермічних станах, зумовлених вірусами, через ризик виникнення синдрому Рейє

За даними S. Hernandez-Diaz et al. [13], понад 60 % осіб старше 60 років приймають аспірин, у 4-6 % з них в анамнезі є пептична виразка, а понад 13 % застосовують інші НПЗП. У таких пацієнтів при призначенні аспірину з приводу кардіоваскулярної патології слід враховувати можливість розвитку ускладнень з боку травної системи [13].

У 1982 р. британському вченому Дж. Вейну було присуджено Нобелівську премію в галузі фізіології та медицини за встановлення механізму пригнічення аспірином простагландинів і тромбоксану А₂. Саме з того часу почалося використання аспірину як антиагрегантного засобу [4].

У середині ХХ століття безпечним за умов чіткого дотримання інструкції з його використання признаний парацетамол [4].

Стосовно бутадіону проведені дослідження показали, що при одночасному застосуванні з амідопірином, морфіном, парааміносаліциловою кислотою (ПАСК), пеніцилінами та іншими засобами він сповільнює їх виведення, затримує рідину в організмі [4].

Із 1960 р. почалося активне вивчення і використання індометацину [4]. Тривалий час препарат вважали золотим стандартом НПЗП. Особливо ефективним він виявився при ураженні хребта, подагрі, колагенозах [4].

У 1976 р. узагальнені результати 166 клінічних досліджень (21 країна) продемонстрували високу ефективність і безпеку диклофенаку [4]. Сьогодні диклофенак є найбільш вживаним НПЗП у світі [12]. Але і цей лікарський засіб ставить перед ученими і лікарями нові питання. У 2005-2009 рр. з’являються повідомлення про те, що ризик інфаркту міокарда (ІМ) істотно зростає з прийомом целекоксибу, рофекоксибу, ібупрофену та диклофенаку 14. Надалі ці результати підтвердили інші дослідники. У 2011 р. опубліковані результати дослідження P. McGettigan і D. Henry [17], які стосувалися частоти розвитку кардіоваскулярних подій у пацієнтів, яких лікують НПЗП. На підставі аналізу даних 30 досліджень випадок-контроль і 21-го когортного дослідження автори дійшли висновку, що найбільший ризик таких подій пов’язаний із прийомом рофекоксибу та диклофенаку. Ризик асоціювався навіть із низькими дозами препаратів і зростав із підвищенням дозування [17].

У 2013 р. на підставі аналізу історій хвороб 97 698 пацієнтів, 44 % з яких приймали НПЗП, учені встановили, що вживання диклофенаку, ібупрофену і рофекоксибу асоціюється із підвищенням ризику кардіоваскулярної смерті в дозозалежний спосіб [18]. Аналіз 280 досліджень дії НПЗП у порівнянні з плацебо (за участю 124 513 осіб) і 474 трайлів, присвячених порівнянню одного НПЗП з іншим (за участю 229 296 осіб), дав підстави стверджувати, що судинні ризики більші при використанні диклофенаку у вищих дозах, ніж при застосуванні коксибів [19].

У 2013 р. P. McGettigan і D. Henry [20] закликали вилучити з продажу та виключити з списків життєво важливих медикаментів диклофенак, оскільки на фоні проведеного аналізу виявили, що застосування диклофенаку, рофекоксибу та еторикоксибу пов’язане із високим ризиком виникнення кардіоваскулярних подій.

У 1985 р. з’явився німесулід, який селективно і конкурентно гальмує ЦОГ-2. Препарат застосовували при ревматоїдному артриті, остеоартрозі, різних за етіо­логією артритах, артралгіях, міалгіях, бурситах, тендинітах, альгодисменореї, для зменшення больового синдрому, при гарячках неясного походження. Однак виявилося, що цьому засобу притаманна гепатотоксичність, вища за таку диклофенаку, парацетамолу та аспірину [4]. Здатність німесуліду викликати різноманітні ушкодження печінки описана у працях H. H. Tan et al. [21], S. Lukic et al. [22], S. L. Walker et al. [23].

У 2014 р. R. Tripathi et al. [24] звертають увагу на те, що в експерименті німесулід чи продукти його біотрансформації генотоксичні та цитотоксичні для кісткового мозку мишей.

Із 90-х років минулого століття з’явилися селективні інгібітори ЦОГ-2, зокрема мелоксикам. Прийом мелоксикаму впродовж 4 тиж дозою 7,5 мг не призводив до змін у слизовій шлунка, що було підтверджено ендоскопічно [4].

Через кілька років після появи мелоксикаму з’явився високоселективний специфічний інгібітор ЦОГ-2 целекоксиб, який не спричиняв ураження слизової шлунка і ЦОГ-1-залежної агрегації тромбоцитів [4]. За ефективністю препарат не поступається диклофенаку і напроксену. За ступенем кардіоваскулярної безпеки целекоксиб визнаний одним із найбільш безпечних НПЗП [4].

Майже п’ятирічне використання в клінічній практиці рофекоксибу призвело до його відкликання з ринку. Препарат характеризувався високим ризиком виникнення інсультів, ІМ, тромбозів коронарних та церебральних судин, гіпертонічних кризів та ін. [4]. Крім того, встановлено, що групою високого ризику для розвитку таких ускладнень є особи літнього та старечого віку [4].

C. Varas-Lorenzo et al. [25] провели аналіз бази даних Medline (1990-2008), щоб підтвердити зв’язок розвитку інсульту із застосуванням НПЗП. Результати показали, що ризик ішемічного інсульту вищий у пацієнтів, які приймають рофекоксиб і диклофенак [25].

T. A. Hammad et al. [26] зазначають, що використання коксибів та неселективних НПЗП асоціюється із підвищеним ризиком ІМ впродовж 1-го місяця застосування. Дози рофекоксибу понад 25 мг пов’язуються з вищим ризиком розвитку ІМ, ніж нижче дозування преапарату, що визначався лише в перші 90 днів [27].

Селективні інгібітори ЦОГ-2 в усіх дозах і неселективні НПЗП у високих дозах збільшують смертність у пацієнтів із перенесеним ІМ, тому їх слід із обережністю використовувати у таких осіб [28].

В Україні у 2004-2005 рр. на фоні вивчення профілю безпеки рофекоксибу у пацієнтів із хворобами суглобів заборонили його застосування у хворих на ішемічну хворобу серця і/або з перенесеними захворюваннями судин головного мозку, периферійних артерій. Рекомендують з обережністю застосувавати препарат у пацієнтів із артеріальною гіпертензією, гіперліпідемією, цукровим діабетом [4]. Лікарям варто віддавати перевагу найнижчій ефективній дозі засобу і найкоротшому курсу лікування. Крім того, препарат заборонений для застосування особам віком > 65 років [4].

Достовірну асоціацію нефатального ІМ із застосуванням НПЗП виявлено у хворих із високим кардіоваскулярним ризиком або за умови застосування НПЗП понад 365 днів [29]. Застосування флурбіпрофену, ібупрофену, суліндаку, диклофенаку та парентерального кетопрофену достовірно асоціюється зі зростанням ризику гострого ІМ [30, 31]. Навіть короткочасне використання НПЗП у пацієнтів із анамнестичним ІМ підвищує ризик смерті і повторних ІМ [32].

Деякі НПЗП можуть послаблювати ефективність антигіпертензивних препаратів, особливо інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту (ІАПФ), діуретиків, β-блокаторів та блокаторів рецепторів ангіотензину ІІ (БРА) [33, 34]. НПЗП характеризуються підвищенням артеріального тиску в нормотензивних та гіпертензивних осіб [34].

У дослідженні випадок-контроль за участю 4433 пацієнтів, госпіталізованих із первинним діагнозом «легенева емболія» і групою контролю з 16 803 осіб було показано, що вживання НПЗП асоційоване із підвищенням ризику легеневих емболій [35]. Ібупрофен може підвищувати ризик тромботичних ускладнень і СН порівняно з луміракоксибом у пацієнтів, які мають високий кардіоваскулярний ризик та приймають аспірин [36].

Синдром Стівенса – Джонсона і токсичний епідермальний некроліз характеризуються великими пухирями на шкірі та слизових. Серед медикаментів, які здатні їх спричинити, є НПЗП [37].

У дослідженні E. Faria et al. НПЗП призводили до анафілаксії [38].

Гепатотоксичність НПЗП, за даними різних авторів, коливається в межах 3-23 випадки на 100 000 пацієнтів. Нестероїдні протизапальні препарати можуть зумовлювати некроз гепатоцитів різного ступеня (оксиками), холестаз (напроксен, диклофенак, німесулід) [12].

Гіпоальбумінемія у осіб із системним червоним вовчаком та ювенільним ревматоїдним артритом є фактором підвищення чутливості до ушкодження печінки за умов прийому аспірину [12].

Ібупрофен визнається як препарат із низьким профілем гепатотоксичності. Однак засіб асоціюється з п’ятиразовим підвищеням активності амінотрансфераз у пацієнтів із хронічним вірусним гепатитом С [12].

Гепатотоксичність для коксибів є нечастою побічною реакцією [12]. Частота підвищення рівня активності амінотрансфераз була вища при застосуванні рофекоксибу та у високих дозах луміракоксибу. В іншому дослідженні луміракоксиб був пов’язаний із тяжким некрозом гепатоцитів.

Дещо суперечливі дані літератури про застосування НПЗП у вагітних та вплив цих препаратів на розвиток плода. Так, R. Antonucci et al. [39] зазначають, що вищий ризик викидня і вад розвитку плода є на ранніх термінах вагітності. Після 30-го тижня вагітності є можливість раннього закриття артеріальної протоки та маловоддя [39]. M. Bloor et al. відзначають, що в ІІ триместрі вагітності препарати вважаються безпечними, але можуть асоціюватися з розвитком крипторхізму у плода [40]. У ІІІ триместрі НПЗП можуть мати ушкоджувальний вплив на нирки, призводити до звуження артеріальної протоки з подальшим розвитком легеневої гіпертензії у плода, маловоддя [40]. За даними L. J. Van Marter et al. [41], застосування вагітною НПЗП не асоціюється з розвитком персистуючої легеневої гіпертензії у плода. Проведений K. Adams et al. [42] аналіз виявив лише два дослідження, в яких встановлена вища частота розвитку серцево-судинних вад у новонароджених, матері яких під час вагітності приймали НПЗП із приводу інфекційного артриту.

Очевидно, що призначення НПЗП вагітним жінкам має бути добре обґрунтованим із урахуванням багатьох факторів (анамнезу, стану здоров’я жінки і плода).

Важливим моментом дії НПЗП є їхня здатність спричиняти ушкодження нирок, зокрема інтерстиційний нефрит 44.

Застосування НПЗП разом із діуретиками, ІАПФ чи блокаторами ангіотензину ІІ потребує уваги, оскільки таке поєднання асоціюється із підвищеним ризиком гострого ушкодження ­нирок [48].

Описана історія хвороби 14-річного хлопця, в якого розвинулася гостра ниркова недостатність через 2 тиж після операції на аортальному клапані. Пацієнт приймав аспірин до операції та ібупрофен із приводу гарячки в післяопераційному періоді [49]. У крові визначалися підвищені рівні креатиніну, сечовини та калію. Терміново був призначений діаліз. Біопсія нирки виявила запальні інфільтрати, характерні для гострого тубуло-­інтерстиційного нефриту [49]. Хворий перебував на діалізі протягом 2 тиж і був успішно пролікований стероїдами за 6 міс. Повне відновлення настало впродовж року [49].

У своєму дослідженні A. Gibelin et al. [50] акцентують увагу на можливому розвитку абсцесу легень у пацієнтів із пневмонією, які приймають НПЗП без належної антибіотикотерапії [50].

Нестероїдні протизапальні препарати мають як спільні побічні дії, так і характерні для окремих препаратів (табл. 2).

Таблиця 2. Спільні й характерні для окремих нестероїдних протизапальних препаратів побічні дії

Спільні побічні дії НПЗП

Нудота, блювання, біль у животі, проноси, закрепи, метеоризм, диспепсія, сухість у роті, пептичні виразки, кровотечі, перфорація виразки, анорексія, підвищення рівня ферментів печінки, ураження підшлункової залози та печінки; порушення сну, тривога, головний біль, запаморочення, припливи, парестезії, підвищення артеріального тиску, серцебиття, тахікардія, гіпотонія, периферійні набряки; уповільнення дихання, підвищена пітливість, біль у спині, у жінок – порушення менструального циклу, у чоловіків – порушення з боку простати; нейтропенія, тромбоцитопенія; бронхоспазм, задишка; шкірний висип, синдроми Стівенса – Джонсона та Лайєла, фотосенсибілізація, анафілактичні реакції, набряк обличчя та свербіж; нефрит або нефротичний синдром, поліурія

Побічні дії, характерні для окремих НПЗП

Кетопрофен – стоматит; розлади зору і шум у вухах; збільшення ризику розвитку периферійних набряків; агранулоцитоз, тромбоцитопенія та анемія

Піроксикам – набряки гомілок і стоп, зміни складу периферійної крові

Диклофенак – спазми в животі, афтозний стоматит, глосит, неспецифічний геморагічний коліт; парестезії, розлади пам’яті, дезорієнтація, нічні кошмари, тремор, психотичні реакції, асептичний менінгіт; порушення зору та слуху, шум у вухах, порушення смакових відчуттів; ексфоліативний дерматит, алопеція, фоточутливі реакції; гостра ниркова недостатність, гематурія і протеїнурія, інтерстиційний нефрит, нефротичний синдром; папілярний некроз; тромбоцитопенія, лейкопенія, гемолітична та апластична анемія, агранулоцитоз; біль у грудях, застійна СН

Індометацин – підвищення в крові білірубіну, периферійна нейропатія; спотворення смаку, зниження слуху, шум у вухах, диплопія, нечіткість зору, помутніння рогівки, кон’юнктивіт; апластична анемія, автоімунна гемолітична анемія, тромбоцитопенія, інтерстиційний нефрит, нефротичний синдром; синдром Лайєлла, вузлова еритема, анафілактичний шок; асептичний менінгіт (частіше у пацієнтів із автоімунними хворобами), посилення потовиділення

Кеторолак – порушення концентрації уваги, депресія, ейфорія, еозинофілія, диспное, олігурія, дизурія, стоматит, спрага, астенічний синдром

Етодолак – спрага, сухість у роті, виразковий стоматит, анорексія, холестатичний гепатит, гострий некроз печінки, збудження, судоми, кома, галюцинації, менінгіт, ангіоневротичний набряк, алопеція, макулопапульозні висипання, фоточутливість, лущення шкіри, фотофобія, транзиторні розлади зору, кон’юнктивіт, глухота, поліурія, порушення водно-електролітного балансу, підвищення рівня сечовини, ниркова недостатність, папілярний некроз нирок, протеїнурія, цистит, гематурія, камені у нирках, інтерстиційний нефрит, маткова кровотеча, подовження часу кровотечі, лімфаденопатія, гіперглікемія у пацієнтів із ЦД з контрольованим рівнем цукру, зміна маси тіла, інфільтрати в легенях з еозинофілією, ознаки бронхіту, задишка, фарингіт, риніт, синусит

Мелоксикам – напади бронхоспазму в осіб із алергією на ацетилсаліцилову кислоту або інші НПЗП; гостра затримка сечі; кон’юнктивіт, нечіткість зору; ангіоневротичні набряки

Мефенамінова кислота – аритмії, синкопе; диспное, бронхоспазм; збільшення часу кровотечі, еозинофілія, лейкопенія, тромбоцитопенія

Целекоксиб – ураження зубів; грипоподібні прояви

Парекоксиб – за умов застосування після операції швидкий розвиток інфікування рани, післяопераційна анемія, тромбоцитопенія; гіпокаліємія; гіпестезії, цереброваскулярні порушення; брадикардія, гіпертонія або гіпотонія; дихальна недостатність, фарингіт; застійна СН, біль у животі

Рофекоксиб – порушення мозкового та коронарного кровообігу; сонливість, ослаблення швидкості мислення

Гіалуронова кислота – реакції в місці введення, нудота, блювання, дрощі (озноб)

Діацереїн – діарея, біль в епігастрії, нудота, блювання, забарвлення сечі в інтенсивний жовтий колір

Спільні протипоказання до призначення НПЗП: гіперчутливість до препарату чи інших НПЗП; активна або анамнестична пептична виразка шлунка чи дванадцятипалої кишки, хвороба Крона чи неспецифічний виразковий коліт; анамнестична бронхіальна астма чи епізоди бронхоспазму; тяжка СН, порушення функції печінки чи нирок; геморагічний діатез чи інші порушення коагуляції; вагітність чи лактація. Не слід призначати пацієнтам, які приймають антикоагулянти.

Крім вказаних вище, для окремих препаратів відзначені інші протипоказання для їх призначення. Зокрема, застосування індометацину протипоказане для осіб із тяжкою коарктацією аорти, атрезією легеневої артерії, тяжким ступенем тетради Фалло, порушенням кольорового зору, цирозом печінки з портальною гіпертензією, хворобами зорового нерва, гемофілією, гіпокоагуляцією, печінковою чи хронічною нирковою недостатністю, зниженням слуху, патологією вестибулярного апарату, дефіцитом глюкозо-6-фосфатдегідрогенази.

Кеторолак не показаний пацієнтам із дегідратацією та гіповолемією, порушенням згортання крові, нирковою недостатністю середнього чи тяжкого ступеня; для зменшення болю після аорто-­коронарного шунтування.

Целекоксиб не варто призначати хворим із гіперчутливістю до сульфаніламідів; для зменешення болю після аорто-коронарного шунтування.

Гіалуронова кислота, глюкозамін та хондроїтину сульфат (препарати, які широко використовуються для лікування обмінно-дистрофічних хвороб суглобів) протипоказані особам із хворобами чи ушкодженням шкіри в місці введення, хворобами печінки (гіалуронова кислота), з декопенсованою нирковою недостатністю (глюкозамін та хондроїтину сульфат).

Призначення НПЗП потребує детального вивчення анамнезу хвороби, аналізу результатів обстежень кожного конкретного пацієнта.

Список використаної літератури:

1. Varga Z., Kriska M., Kristova V. et al. Analysis of non-steroidal anti-inflammatory drug use in hospitalized patients and perception of their risk // InterdisciP. Toxicol. – 2013. – V. 6. – P. 141-144.

2. Tayem Y. I., Qubaja M. M., Shraim R. K. et al. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and antibiotics prescription trends at a central west bank hospital // Sultan. Qaboos. Univ. Med. J. – 2013. – V. 13. – P. 567-573.

3. Gor A. P., Saksena M. Adverse drug reactions of nonsteroidal anti-inflammatory drugs in orthopedic patients // J. Pharmacol. Pharmacother. – 2011. – V. 2. – P. 26-29.

4. Викторов А. П. Нестероидные противовоспалительные препараты: от коры и листьев ивы и мирта к кокситам // Therapia. – 2009. – № 1. http://therapia.ua/therapia/2009/01/nesteroidnye-protivovospalitelnye-preparaty-ot-kory-i-listev-ivy-i-mirta-k-koksibam.

5. Zhu W., Wu Y., Xu D. et al. Aspirin Use and Risk of Age-Related Macular Degeneration: A Meta-Analysis // PLoS One. – 2013. – V. 8. – e58821.

6. Kahawita S. K., Casson R. J. Aspirin use and early age-related macular degeneration: a meta-analysis // Can. J. Ophthalmol. – 2014. – V. 49. – P. 35-39.

7. Ye J., Xu Y. F., He J. J. et al. Association between aspirin use and age-related macular degeneration: a meta-analysis // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. – 2014. – V. 55. – P. 2687-2696.

8. Liu Y., Chen J. Q., Xie L. et al. Effect of aspirin and other non-steroidal anti-inflammatory drugs on prostate cancer incidence and mortality: a systematic review and meta-analysis // BMC Med. – 2014. – V. 12. – P. 55.

9. Fraser D. M., Sullivan F. M., Thompson A. M. et al. Aspirin use and survival after the diagnosis of breast cancer: a population-based cohort study // Br. J. Cancer. – 2014. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24945997

10. Wu I. C., Lin M. Y., Yu F. J. et al. A short-term effect of low-dose aspirin on major hemorrhagic risks in primary prevention: a case-crossover design // PLoS One. – 2014. – V. 9. – e98326.

11. Ridker P. M., Cook N. R., Lee I. M. et al. A randomized trial of low-dose aspirin in the primary prevention of cardiovascular disease in women // NEJM. – 2005. – V. 352. – P. 1293-1304.

12. Bessone F. Non-steroidal anti-inflammatory drugs: What is the actual risk of liver damage? // World J. Gastroenterol. – 2010. – V. 16. – P. 5651-5661.

13. Hernandez-Diaz S., Garcia Rodriguez L. A. Cardioprotective aspirin users and their excess risk of upper gastrointestinal complications // BMC Med. – 2006. – V. 4. – P. 22.

14. Hippisley-Cox J., Coupland C. Risk of myocardial infarction in patients taking cyclo-oxygenase-2 inhibitors or conventional non-steroidal anti-inflammatory drugs: population based nested case-control analysis // BMJ. – 2005. – V. 330. – P. 1366.

15. Hernandez-Diaz S., Varas-Lorenzo C., Garcia Rodriguez L. A. Non-steroidal antiinflammatory drugs and the risk of acute myocardial infarction // Basic. Clin. Pharmacol. Toxicol. – 2006. – V. 98. – P. 266-274.

16. van der Linden M. W., van der Bij S., Welsing P. et al. The balance between severe cardiovascular and gastrointestinal events among users of selective and non-selective non-steroidal anti-inflammatory drugs // Ann. Rheum. Dis. – 2009. – V. 68. – P. 668-673.

17. McGettigan P., Henry D. Cardiovascular risk with non-steroidal anti-inflammatory drugs: systematic review of population-based controlled observational studies // PLoS Med. – 2011. – V. 8. – e1001098.

18. Olsen A. M., Fosbol E. L., Lindhardsen J. et al. Cause-specific cardiovascular risk associated with nonsteroidal anti-inflammatory drugs among myocardial infarction patients – a nationwide study // PLoS One. – 2013. – V. 8. – e54309.

19. Coxib and traditional NSAID Trialists’ (CNT) Collaboration, Bhala N., Emberson J. et al. Vascular and upper gastrointestinal effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs: meta-analyses of individual participant data from randomised trials // Lancet. – 2013. – V. 382. – P. 769-779.

20. McGettigan P., Henry D. Use of non-steroidal anti-inflammatory drugs that elevate cardiovascular risk: an examination of sales and essential medicines lists in low-, middle-, and high-income countries // PLoS Med. – 2013. – V. 10. – e1001388.

21. Tan H. H., Ong W. M., Lai S. H. et al. Nimesulide-induced hepatotoxicity and fatal hepatic failure // Singapore Med. J. – 2007. – V. 48. – P. 582-585.

22. Lukic S., Krstic M., Damjanov N. et al. Cholestatic hepatitis associated with nimesulide – a case report // Srp. Arh. Celok. Lek. – 2009. – V. 137. – P. 550-553.

23. Walker S. L., Kennedy F., Niamh N. et al. Nimesulide associated fulminant hepatic failure // Pharmacoepidemiol. Drug. Saf. – 2008. – V. 17. – P. 1108-1112.

24. Tripathi R., Tripathi P., Pancholi S. S. et al. The genotoxic and cytotoxic effects of nimesulide in the mouse bone marrow // Drug. Chem. Toxicol. – 2014. – V. 37. – P. 255-260.

25. Varas-Lorenzo C., Riera-Guardia N., Calingaert B. et al. Stroke risk and NSAIDs: a systematic review of observational studies // Pharmacoepidemiol. Drug. Saf. – 2011. – V. 20. – P. 1225-1236.

26. Hammad T. A., Graham D. J., Staffa J. A. et al. Onset of acute myocardial infarction after use of non-steroidal anti-inflammatory drugs // Pharmacoepidemiol. Drug. Saf. – 2008. – V. 17. – P. 315-321.

Нестероїдні протизапальні препарати в ревматології. Оптимальний вибір на основі даних доказової медицини

Резюме. Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) становлять першу лінію терапії запального ноцицептивного болю при різних клінічних станах: післяопераційний біль, міофасціальний больовий синдром, гострий та хронічний біль у спині, остеоартрит, запальні артрити та інше. Вибір НПЗП із різноманіття представлених на ринку засобів потребує враховувати вік, супутні захворювання пацієнта й інші ліки, які він приймає, адже в цьому класі немає ідеальної молекули з нульовими ризиками серцево-судинних, шлунково-кишкових і ниркових побічних реакцій.

Порівняльний профіль безпеки НПЗП завжди цікавить фармакологів і клініцистів. Цьому питанню присвячені численні метааналізи й обсерваційні дослідження, проте їхня методологія недосконала, а висновки суперечливі. Нещодавно опубліковано звіт міждисциплінарної італійської групи для лікарів загальної практики та спеціалістів, які лікують хворих на остеоартрит із хронічним запальним болем [1]. До експертної групи увійшли лікарі загальної практики, фармакологи, терапевти, кардіологи, гастроентерологи, нефрологи і спеціалісти фізичної реабілітації. Проведено систематичний огляд доказової бази та всебічну оцінку ризиків, пов’язаних із НПЗП. Результати аналізу виявилися досить цікавими і часом несподіваними. Пропонуємо короткий огляд роботи італійських експертів.

Чи всі НПЗП однаково ефективні?

Тривалий час вважали, що НПЗП мають зіставну ефективність щодо полегшення болю. Мережевий метааналіз B.R. da Costa та співавторів (2017), у якому порівнювалася ефективність різних НПЗП і парацетамолу з плацебо, включав найбільшу кількість препаратів і їх доз [2]. До нього увійшли 74 рандомізованих контрольованих дослідження (РКД) за участю загалом 58 556 пацієнтів з остеоартритом. За результатами аналізу визначилися лідери. За критерієм зменшення вираженості болю диклофенак у дозі 150 мг/добу й еторикоксиб у дозах 30, 60 та 90 мг/добу мали ймовірність досягнення мінімальної клінічно значимої різниці порівняно з плацебо в 95% випадків, тоді як 100% було досягнуто лише в разі застосування диклофенаку 150 мг/добу та еторикоксибу 60 мг/добу. Статистично значиму лінійну залежність «доза — ефект» підтверджено лише для целекоксибу, диклофенаку та напроксену. Що стосується поліпшення фізичної функції, то клінічно значимий ефект лікування відмічено виключно для диклофенаку в дозі 150 мг/добу.

Автори дійшли висновку, що диклофенак у дозі 150 мг/добу є найкращим НПЗП з точки зору полегшення болю та поліпшення функції при остеоартриті. За ефективністю диклофенак перевершив максимальні дози часто використовуваних НПЗП: ібупрофену, напроксену і целекоксибу. Хоча для лікування болю еторикоксиб у максимальній дозі 60 мг/добу був настільки ж ефективним, як і диклофенак у дозі 150 мг/добу, його вплив на фізичну функцію залишився невизначеним. Парацетамол не виявив клінічного ефекту та не рекомендується для симптоматичного лікування остеоартриту [2].

Відмінності в механізмах визначають відмінності в клініці

НПЗП — хімічно неоднорідна група ліків, які об’єднує здатність пригнічувати вироблення простагландинів (ПГ) та тромбоксану А через блокаду ізоферментів циклооксигенази (ЦОГ). Традиційні НПЗП (тНПЗП), які різною мірою спрямовані на ізоферменти ЦОГ-1 та ЦОГ-2, відіграють важливу роль у симптоматичному лікуванні м’язово-скелетного болю, проте їх тривале застосування обмежується токсичністю, здебільшого серцево-судинною, шлунково-кишковою та нирковою [1]. НПЗП, які переважно блокують ЦОГ-2 (коксиби), впроваджені як більш безпечна альтернатива тНПЗП із меншим токсичним впливом на шлунок, проте відмічено, що їх застосування пов’язане з підвищеним ризиком розвитку серцево-судинних подій [3].

Низка відмінностей фармакокінетики та механізмів дії НПЗП впливає на їх ефективність і безпеку.

Вибірковість і сила блокади ізоферментів ЦОГ

До НПЗП належать неселективні препарати, такі як ібупрофен і напроксен, а також селективні інгібітори ЦОГ-2, як еторикоксиб і целекоксиб. Сила блокади ферментів не є синонімом селективності: препарат вважають потужним, якщо він пригнічує 50% наявних ЦОГ-1 і ЦОГ-2 у низьких дозах. Наприклад, еторикоксиб є селективним інгібітором ЦОГ-2, але він менш потужний, ніж диклофенак, який є найпотужнішим інгібітором ЦОГ-2 [4].

Період напіввиведення з плазми крові

Ця характеристика впливає на появу небажаних ефектів. НПЗП можуть спричиняти шлунково-кишкову кровотечу переважно за рахунок блокади ЦОГ-1 у клітинах поверхневого епітелію. Тому НПЗП, які протягом тривалого часу пригнічують шлункову ЦОГ-1, є шкідливішими для шлунка. Наприклад, періоди напіввиведення піроксикаму та диклофенаку становлять близько 60 хв та 1 год відповідно, тож диклофенак, хоча і є більш потужним інгібітором ЦОГ-1, має значно менший відносний ризик шлункової кровотечі — 3,61 порівняно з 8,00 для піроксикаму [5].

Взаємодія з ацетилсаліциловою кислотою

Єдиним НПЗП, здатним пригнічувати 95% ЦОГ-1 у тромбоцитах, є ацетилсаліцилова кислота (АСК), яка безповоротно блокує фермент, і якщо приймати її в дозі 100 мг/добу щодня, підтримує цей рівень пригнічення. Ібупрофен, але не диклофенак, впливає на здатність АСК безповоротно ацетилювати тромбоцитарну ЦОГ-1. Цей ефект може знизити захисний ефект АСК проти ризику атеротромботичних подій. Одночасне застосування ібупрофену у пацієнтів із документально підтвердженою серцевою недостатністю, які перебували на низькодозовій терапії АСК, суттєво підвищувало ризик смерті від усіх причин (коефіцієнт ризику (HR) 1,93; 95% довірчий інтервал (ДІ) 1,30–2,87) та від серцево-судинних захворювань (HR 1,73; 95% ДІ 1,05–2,84) порівняно із застосуванням лише АСК. Натомість жодного впливу на серцево-судинні ризики не виявлено при застосуванні диклофенаку разом з АСК [6].

Проникнення в синовіальну рідину суглобів

Не всі НПЗП у достатній кількості проникають у синовіальну рідину. Наприклад, ібупрофен не має такої властивості, натомість диклофенак створює досить високі концентрації, тому навіть за відносно короткого періоду напіввиведення чинить довший протизапальний і знеболювальний вплив на рівні суглобів [7].

Проникнення крізь гематоенцефалічний бар’єр

Цей аспект пов’язаний із центральною дією НПЗП і становить інтерес при виборі найбільш ефективного препарату. Зокрема, диклофенак проходить крізь гематоенцефалічний бар’єр і досягає спинного мозку, де ПГ, вироблені нейронами й астроглією, відіграють роль у механізмі центральної сенситизації. Тому інгібування ЦОГ-1 і ЦОГ-2 у ЦНС посилює периферичний ефект. Така синергія притаманна диклофенаку: знеболення внаслідок протизапальної дії посилюється центральним знеболювальним ефектом [1].

НПЗП і серцево-судинні ризики

Можливі механізми, запропоновані для пояснення ускладнень з боку серцево-судинної системи при прийомі НПЗП, включають: 1) пригнічення судинорозширювального ефекту ПГ I2 та ПГ E2 в ендотелії в бік переваги вазоконстрикторного тромбоксану А2, що призводить до протромботичного стану; 2) затримку натрію та води, що супроводжує інгібування ЦОГ та погіршує серцеву недостатність, гіпертензію й ремоделювання шлуночків серця [1].

Метааналіз товариства з вивчення коксибів і традиційних НПЗП (Coxib and Traditional NSAID Trialists) — це найбільше дослідження безпеки НПЗП, яке включає 639 РКД [8]. Досліджували судинні ефекти коксибів і високих доз тНПЗП (диклофенак, ібупрофен та напроксен) у пацієнтів літнього віку із ревматичними захворюваннями. Коксиби, диклофенак та ібупрофен демонстрували подібний відносний ризик розвитку серцево-судинних подій (у діапазоні 1,37–2,49). Коксиби, диклофенак та ібупрофен також асоціювалися із зіставним річним абсолютним ризиком серйозних судинних подій, який змінювався залежно від персонального розрахункового ризику. В осіб із низьким персональним ризиком прогнозований абсолютний ризик великих судинних подій був низьким (2 на 1000 в усіх випадках для коксибів, диклофенаку й ібупрофену; 0 на 1000 для напроксену), тоді як у пацієнтів із високим персональним ризиком ризик підвищувався та був подібним для високих доз диклофенаку та коксибів (8 на 1000 та 7 на 1000 відповідно), для ібупрофену становив 9 на 1000, для високих доз напроксену — 1 на 1000. Подальший мережевий мета­аналіз не виявив різниці в ризику серйозних серцево-судинних подій із застосуванням диклофенаку, ібупрофену, напроксену, целекоксибу й еторикоксибу для лікування болю в пацієнтів з остеоартритом чи ревматоїдним артритом [9].

Єдиною можливістю обмеження ризику серцево-судинних ефектів НПЗП є дотримання рекомендованих доз і тривалості терапії та, можливо, проходження циклів терапії з періодичними перервами [1].

НПЗП й артеріальний тиск

Прогіпертензивний ефект НПЗП випливає з трьох основних механізмів [10]:

1) утримання натрію та хлору, збільшення реабсорбції води в дистальній частині збірних канальців, опосередковане антидіуретичним гормоном;

2) блокада судинорозширювального впливу ПГ E2 та ПГ I2 у нирках;

3) дисбаланс вісі ренін/ангіотензин/альдостерон, яка в нормі регулюється місцевим біосинтезом ейкозаноїдів у судинах і канальцях.

Жодного впливу на артеріальний тиск не виявлено під час прийому АСК [11] і коксибів [12]. Серед неселективних НПЗП ібупрофен й індометацин, але не диклофенак, підвищували ризик гіпертензії у пацієнтів з артритом [13].

НПЗП й ураження шлунка

Найчастішими шлунково-кишковими порушеннями, пов’язаними з терапією НПЗП, є ураження слизової оболонки шлунка, які варіюють від суб’єктивних проявів (диспепсія) до виразок з ускладненнями. Найнебезпечнішим ускладненням НПЗП-індукованих виразок є кровотеча, коефіцієнт частоти виникнення якої становить 1–2% на рік.

Не існує дієтичних чи поведінкових заходів для запобігання або зменшення вираженості уражень шлунково-кишкового тракту, спричинених НПЗП. Обираючи НПЗП для лікування пацієнтів із високим вихідним ризиком (наприклад за наявності виразкової хвороби в анамнезі) або плануючи тривалу терапію, слід надавати перевагу засобам із найнижчим ризиком шлунково-кишкових подій, а у пацієнтів із підвищеним гастроінтестинальним ризиком додавати до НПЗП інгібітори протонної помпи [1].

Результати двох епідеміологічних досліджень дозволили встановити шкалу ризику для різних тНПЗП, зокрема для ібупрофену, диклофенаку, напроксену, кетопрофену, індометацину, піроксикаму та азапропазону. Азапропазон і піроксикам були пов’язані з найвищим ризиком гастродуоденальної кровотечі (коефіцієнт ризиків (OR) 23,4–31,5 та 13,7–18 відповідно), натомість диклофенак й ібупрофен асоціювалися з найнижчим ризиком (OR 3,9–4,2 та 2,0–2,9 відповідно) [14, 15].

Печінкова токсичність НПЗП відмічається набагато рідше. Парацетамол, який застосовується у високих дозах, принаймні 4 г/добу, може спричинити гостре ураження печінки. Інші дослідження виявили, що відносний ризик дисфункції печінки, визначеної як гіпертрансаміназемія, був вищим для німесуліду (2,2) та суліндаку (5) порівняно з диклофенаком (1,5) [16].

НПЗП і функція нирок

В основі побічних ефектів з боку нирок під час прийому НПЗП лежить пригнічення ендогенних або запальних ниркових ПГ сімейства ейкозаноїдів, які беруть участь у тонкій регуляції мікроциркуляції, реабсорбції води та електролітів. Мета­аналіз спостережних досліджень виявив статистично значимий підвищений ризик гострого ураження нирок у пацієнтів, які отримували індометацин, піроксикам, ібупрофен, напроксен і суліндак, порівняно з особами, які не приймали НПЗП, з об’єднаними значеннями відносного ризику 1,58–2,11. В усіх інших випадках, зокрема при лікуванні диклофенаком, мелоксикамом і целекоксибом, підвищення ризику не було значимим [17].

Висновки

Ретельний аналіз доказової бази надав нові дані на підтримку твердження «диклофенак — золотий стандарт НПЗП».

• Диклофенак — обґрунтований вибір НПЗП для лікування остеоартриту та інших запальних артритів щодо полегшення болю та поліпшення функції суглобів, за даними найбільшого метааналізу.
• Диклофенак не пригнічує кардіопротекторних властивостей низькодозової АСК, є нейтральним до функції нирок, не чинить гіпертензивної дії та загалом асоціюється з відносно низьким ризиком серцево-судинних ускладнень.
• Шлунково-кишкова переносимість диклофенаку зіставна з такою целекоксибу і краща, ніж у ібупрофену та напроксену.

Список використаної літератури

• 1. Magni A., Agostoni P., Bonezzi C. et al. (2021) Management of Osteoarthritis: Expert Opinion on NSAIDs. Pain Ther. doi.org/10.1007/s40122-021-00260-1
• 2. da Costa B.R., Reichenbach S., Keller N. et al. (2017) Effectiveness of non-steroidal anti-inflammatory drugs for the treatment of pain in knee and hip osteoarthritis: a network meta-analysis. Lancet; 390: e21–33.
• 3. Mukherjee D., Nissen S.E., Topol E.J. (2001) Risk of cardiovascular events associated with selective COX-2 inhibitors. JAMA; 286: 954–9.
• 4. Patrignani P., Patrono C. (2015) Cyclooxygenase inhibitors: from pharmacology to clinical read-outs. Biochim. Biophys. Acta.; 1851: 422–32.
• 5. Masso´ Gonza´lez E.L., Patrignani P., Tacconelli S. et al. (2010) Variability among nonsteroidal antiinflammatory drugs in risk of upper gastrointestinal bleeding. Arthritis Rheum.; 62: 1592–601.
• 6. MacDonald T.M., Wei L. (2003) Effect of ibuprofen on cardioprotective effect of aspirin. Lancet; 361: 573–4.
• 7. Burton M.E. (2006) Applied pharmacokinetics & pharmacodynamics: principles of therapeutic drug monitoring. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins.
• 8. Coxib and Traditional NSAID Trialists’ (2013) (CNT) Collabo­ration, Bhala N, Emberson J, et al. Vascular and upper gastrointestinal effects of non-steroidal antiinflammatory drugs: meta-analyses of individual participant data from randomised trials. Lancet; 382: 769–79.
• 9. van Walsem A., Pandhi S., Nixon R.M. et al. (2015) Relative benefit-risk comparing diclofenac to other traditional non-steroidal anti-inflammatory drugs and cyclooxygenase-2 inhibitors in patients with osteoarthritis or rheumatoid arthritis: a network meta-analysis. Arthritis Res. Ther.;17: 66.
• 10. Foy M.C., Vaishnav J., Sperati C.J. (2019) Drug-induced hypertension. Endocrinol. Metab. Clin. North Am.; 48: 859–73.
• 11. Johnson A.G., Nguyen T.V., Day R.O. (1994) Do nonsteroidal anti-inflammatory drugs affect blood pressure? A meta-analysis. Ann. Intern. Med.; 121: 289–300.
• 12. Sherve K., Gerard C.J., Neher J.O. et al. (2014) Cardiovascular effects of NSAIDs. Am. Fam. Physician.; 90(4). http://www.aafp.org/afp/2014/0815/od2.html. Accessed 10 Nov 2020.
• 13. Morrison A., Ramey D.R., van Adelsberg J. et al. (2007) Systematic review of trials of the effect of continued use of oral non-selective NSAIDs on blood pressure and hypertension. Curr. Med. Res. Opin.;23: 2395–404.
• 14. Garcıa Rodrıguez L.A., Jick H. (1994) Risk of upper gastrointestinal bleeding and perforation associated with individual non-steroidal anti-inflammatory drugs. Lancet; 343: 769–72.
• 15. Langman M.J., Weil J., Wainwright P. et al. (1994) Risks of bleeding peptic ulcer associated with individual non-steroidal anti-inflammatory drugs. Lancet; 343: 1075–8.
• 16. Laine L., White W.B., Rostom A. et al. (2008) COX-2 selective inhibitors in the treatment of osteoarthritis. Semin. Arthritis Rheum.; 38: 165–87.
• 17. Ungprasert P., Cheungpasitporn W., Crowson C.S. et al. (2015) Individual non-steroidal anti-inflammatory drugs and risk of acute kidney injury: a systematic review and meta-analysis of observational studies. Eur. J. Intern. Med.; 26: 285–91.

Нестероидные противовоспалительные препараты в ревматологии. Оптимальный выбор на основе данных доказательной медицины

Клиника современной ревматологии, Киев

Резюме. Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) составляют первую линию терапии воспалительной ноцицептивной боли при различных клинических состояниях: послеоперационная боль, миофасциальный болевой синдром, острая и хроническая боль в спине, остеоартрит, воспалительные артриты и др. Выбор НПВП из многообразия представленных на рынке средств требует учитывать возраст, сопутствующие заболевания пациента и другие лекарственные средства, которые он принимает, ведь в этом классе нет идеальной молекулы с нулевыми рисками сердечно-сосудистых, желудочно-кишечных и почечных побочных реакций.

Ключевые слова: НПВП, диклофенак, послеоперационная боль, миофасциальный болевой синдром, острая и хроническая боль в спине, остеоартрит, воспалительные артриты.

1.8: Протизапальні препарати

Простагландини: фізіологічні та патологічні функції

• Фізіологічні: температурний гомеостаз, бронхіальний тонус, цитопротекція (слизова шлунка і нирок), рухливість кишечника, тонус міометрія, життєздатність сперми (деякі простагландини типу PGE1 мають протизапальну дію), секреція реніну
• ƒ Патологічні: лихоманка (аберрантна терморегуляція гіпоталамуса), астма (чуйність дихальних шляхів та імунна гіперреактивність), виразки (втрата цитопротекції), діарея (рухливість кишечника), дисменорея (тонус міометрія), запалення, ерозія кісток, біль (вважається викликаним PGD2)

Специфічні функції простагландинів на тлі запалення включають:

• ƒ PGI2: пригнічує агрегацію тромбоцитів, вазодилатацію, проникність судин (набряк)
• ƒ PGE2: біль, гіпералгезія, спека, вазодилатація, бронхозвуження, синергетично діють з іншими прозапальними медіаторами (гістамін, комплемент, LTB4)
• ƒ TXA2: сприяє агрегації тромбоцитів, звуження судин, бронхозвуження

Циклооксигеназа

Існує дві форми ферментів циклооксигенази (ЦОГ): ЦОГ-1 і ЦОГ-2. Хоча ЦОГ-1 і ЦОГ-2 каталізують одну і ту ж реакцію, їх вираження, функції та властивості помітно відрізняються.

ЦОГ-1 виробляє PGE2, PGI2 та TXA2 в тромбоцитах, слизовій оболонці шлунково-кишкового тракту, ендотелію судин та нирках. Домашні функції цих простагландинів включають підтримку ниркового та шлунково-кишкового кровотоку (цитопротекція), регуляцію гомеостазу судин, функції нирок, проліферації слизової оболонки кишечника та функції тромбоцитів.

Прозапальні функції простагландинів, що виробляються ЦОГ-2, включають біль, лихоманку, проліферацію лейкоцитів та запалення. ЦОГ-2 виробляє простагландини в місцях запалення (в макрофагах, в синовіальній тканині суглоба ревматоїдного артриту). Мітогенні функції виробленого ЦОГ-2 простагландину включають нирковий генез і розмноження.

Метою фармакологічної протизапальної терапії було пригнічення вироблених ЦОГ-2 простагландинів. Неспецифічне інгібування ЦОГ-1 призводить до шлунково-кишкового тракту та побічних ефектів тромбоцитів. Останні дані про токсичність селективних НПЗЗ ЦОГ-2 ілюструють, що це надмірно спрощений погляд. Масштаби проблеми ЦОГ-2 поки незрозумілі на цьому написанні, але вона буде розглянута в різних моментах цієї дискусії.

ліпоксигенази

Існує цілий додатковий шлях метаболізму арахідонової кислоти ферментами, які називаються ліпоксигеназами. 5-ліпоксигеназа присутня не у всіх тканині, але обмежується нейтрофілами, еозинофілами, моноцитами та певними популяціями огрядних клітин. Ліпоксигенази виробляють лейкотрієни (наприклад, LTB4, LTD4), які є потужними бронхоконстрикторами та хемотаксичними агентами. Лейкотрієни відіграють важливу роль при астмі, гломерулонефриті та запальних захворюваннях кишечника. (Зверніться до випадку астми.

НПЗЗ (Нестероїдні протизапальні препарати)

Більшість НПЗЗ є похідними поліциклічної карбонової кислоти з відносно низькими значеннями pKA. НПЗЗ часто класифікують на підставі їх хімічної структури (див. Рис.

• ƒ саліцилати: аспірин; дифлунісаліцилат, 5-аміносаліцилат, саліцилат натрію, саліцилат магнію, сульфасалазин, олазалзин
• ƒ оцтові кислоти: індометацин, диклофенак, суліндак, етодолак, кеторолак, толметин
• ƒ пропіонові кислоти: ібупрофен, напроксен, фенопрофен, кетопрофен, флурбіпрофен, оксапрозин
• ƒ фенамінові кислоти: меклофенамат, мефенамат
• ƒ Енолеві кислоти (клас оксикаму): пироксикам
• ƒ кетони: набуметон (перетворюється на 6-нафтилуксусной кислоту в печінці)

Загальна фармакодинаміка НПЗЗ

Всі НПЗЗ (крім аспірину) діють як оборотні, конкурентні інгібітори циклооксигенази. Вони блокують гідрофобний канал, по якому субстрат арахідонової кислоти отримує доступ до активної ділянки ферменту. Аспірин ковалентно модифікує і руйнує фермент циклооксигенази.

Кінцева функція НПЗЗ полягає в інгібуванні ЦОГ-2, запобігаючи генерації прозапальних ейкозаноїдів і, таким чином, обмежуючи ступінь запалення та несприятливих ознак та симптомів.

• ƒ Всі НПЗЗ мають відношення інгібування ЦОГ-2/інгібування ЦОГ-1. Чим вище співвідношення, тим специфічніше терапевтичний ефект і менше ефектів ГІ або тромбоцитів.

– НПЗЗ з високим співвідношенням (100:1 до 1000:1) є селективними ЦОГ-2 (Коксиб) ƒ

• Незважаючи на переваги НПЗЗ, вони забезпечують лише симптоматичне полегшення, оскільки основна патофізіологія або травма, як правило, не впливають.

НПЗЗ мають три первинних терапевтичних дії:

НПЗЗ також використовуються як антитромботики. Оскільки вони погіршують агрегацію тромбоцитів, вони продовжують час кровотечі та функціонують як антикоагулянти. Специфічні інгібітори ЦОГ-2 не надають антитромботичних ефектів. Інші функції НПЗЗ включають інгібування:

• Генерація супероксиду
• ƒ вивільнення лізосомального ферменту
• ƒ агрегація нейтрофілів /адгезія
• Функція лімфоцитів
• ƒ випуск цитокінів (IL-6)

Показання до застосування специфічних НПЗЗ

Будь ласка, зверніться до таблиці 1, щоб знайти ознаки, загальні для кожного структурного класу НПЗЗ. Нижче наведено селективні препарати ЦОГ-2.

Неселективні НПЗЗ застосовуються як анальгетики при помірних болів опорно-рухового і запального походження (головні болі, дисменорея, остеоартроз, ревматоїдний артрит, подагра, хірургічний біль, тендиніт, бурсит). НПЗЗ також функціонують як протизапальні засоби при багатьох цих станах і виразковому коліті. Аспірин антитромбоцитарний ефект використовується для ІМ і профілактики інсульту. Ацетамінофен (технічно не НПЗЗ) не має протизапальної активності, але широко використовується як знеболюючий і жарознижуючий засіб.

Фармакокінетика НПЗЗ

Як говорилося раніше, НПЗЗ – це слабкі органічні кислоти. Вони, як правило, мають ƒ

• Ефективне поглинання ГІ (майже повне)
• ƒНизький перший прохід печінкового метаболізму
• Невеликі обсяги розподілу, але велике зв’язування білка (> 95%), що уповільнює швидкість, з якою ці препарати перетинають стінку капілярів і проникають в тканини.
• ƒ Накопичення в клітині в місцях запалення (кислі НПЗЗ переважно секвестровані в запалених синовіальних тканині)
• ƒ Ефективна ентеропечінкова і ниркова екскреція
• ƒ Змінний період напіврозпаду (чим нижче pKa, як правило, тим коротше період напіврозпаду)

Період напіврозпаду ліквідації плазми: ще один метод класифікації НПЗЗ (крім структури)

• Короткий період напіврозпаду ( < 6 годин): більш швидкий ефект і кліренс Аспірин (0,25-0,33 год), Диклофенак (1,1 ± 0,2 год), Кетопрофен (1,8 ± 0,4 год), Ібупрофен (2,1 ± 0,3 год), Індометацин (4,6 ± 0,7 год)
• ƒ Long Half Life (> 10 годин): повільніше настання ефекту і повільніше кліренс Напроксен (14 ± 2 годин), Суліндак (14 ± 8 годин), Намбутон (26 ± 5 годин), Піроксикам (57 ± 22 годин) (також селективні інгібітори ЦОГ-2)

Важливі лікарські взаємодії:

• Витісняють інші препарати з місць зв’язування білків плазми:
  • Антикоагулянти (варфарин): ризик кровотечі значно збільшується
  • Фенітоїн: (підвищена токсичність ЦНС, труднощі дозування)
  • Пероральні гіпоглікемії: (підвищений гіпоглікемічний ризик)
  • Метотрексат: (підвищена токсичність)

  Токсичність НПЗЗ

  НПЗЗ вражають шлунково-кишкову, ЦНС, печінкову, ниркову, гематологічну, шкірну системи. НПЗЗ також викликають алергічні явища.

  Шлунково-кишкова токсичність НПЗЗ

  Простагландини пригнічують секрецію шлункової кислоти і допомагають підтримувати бар’єр слизової шлунка, забезпечуючи тим самим захист шлунково-кишкового тракту. Через їх придушення синтезу простагландинів НПЗЗ, як правило, викликають подразнення шлунка, загострюють виразкову хворобу шлунка, викликають ураження слизової оболонки (поверхневі до проникаючих виразок) і можуть викликати кровотечу.

  Гастропатія, індукована НПЗЗ, як правило, включає гастрит, шлункові кровотечі, пошкодження слизової та субепітелію та ерозії, які можуть прогресувати до виразки та перфорації.

  • Може статися прихована крововтрата і також може розвинутися масивні кровотечі з шлунково-кишкового тракту.
  • ƒ Симптоми, включаючи біль, диспепсію, нудоту, блювоту часті
  • ƒ Загалом, існує погана кореляція цих симптомів з ендоскопічними висновками.ƒ
  • Індукована НПЗЗ шлункова токсичність викликає велику захворюваність, що вимагає щорічних витрат на догляд в розмірі 4 мільярдів доларів, і спричиняє 7500 смертей на рік.
  • За оцінками FDA, виразки, кровотеча або перфорація виникають у 1 – 2% пацієнтів, які вживають НПЗЗ протягом трьох місяців, і від 2 до 5% тих, хто їх вживає протягом одного року.
  • Специфічні фактори ризику токсичності шлунково-кишкового тракту, індукованої НПЗЗ, включають: більш високі дози НПЗЗ, старший вік, одночасне використання стероїдів, історія виразкової хвороби

  Лікування токсичності шлунково-кишкового тракту, індукованої Н

  • ƒ Припинення/Уникнення НПЗЗ/Використання «Гастропротекторні» НПЗП ƒ
  • Приймати ліки під час їжі
  • ƒФармакологічний
    • Антагоністи рецепторів Н2 (високі дози ранітидину)
    • Інгібітори протонної помпи (омепразол)
    • Мізопростол (аналог PGE1, який відновлює цитопротекторну дію)
    • Сукральфат
    • Зменшити ризики виразки, кровотечі, перфорації проти неселективних НПЗЗ

    Токсичність ЦНС:

    Токсичність ЦНС включає головний біль, сплутаність свідомості, шум у вухах (аспірин), запаморочення, зміну настрою та депресію та асептичний менінгіт (особливо у хворих на СЧВ). Аспірин пов’язаний зсиндромом Рейя (нижче).

    Печінкова токсичність:

    НПЗЗ можуть викликати безсимптомне підвищення печінкового ферменту, або трансамініт (найбільш часто зустрічається з диклофенаком). Також повідомлялося про гострий ідіосинкратичний гепатит. Синдром Рейє – це часто смертельна комбінація мікровезикулярного стеатозу та печінкової енцефалопатії, яка, як вважається, спричинена введенням аспірину дітям після гарячкової вірусної інфекції (VZV, грип B). З цієї причини аспірин, як правило, не дають дітям.

    Нефротоксичність:

    У здорових осіб з нормальними нирками PGE2 і PGI2 не грають ніякої ролі в контролі функції нирок. При певних умовах локалізоване напруження кровообігу часто пов’язують

    при підвищеному рівні ангіотензину II і катехоламінів локально виробляються судинорозширювальні простагландини стають необхідними для підтримки адекватної функції нирок.
    Пригнічення цих судинорозширювальних простагландинів зменшує нирковий нирковий кровотік і ШКФ і може спричинити пошкодження тканин. Пацієнти з найбільшим ризиком включають пацієнтів із застійною серцевою недостатністю, виснаженням обсягу, хронічними захворюваннями нирок, захворюваннями печінки та тих пацієнтів, які отримують діуретики. Нефротоксичні ефекти НПЗЗ включають набряки, високий кров’яний тиск, підвищення креатиніну та гіперкаліємію. Гіпертонія та набряки спостерігалися як з селективними, так і неселективними НПЗЗ. НПЗЗ можуть в кінцевому підсумку викликати ішемію або недостатність нирок, нефротичний синдром, інтерстиціальний нефрит (найчастіше з фенопрофеном), нирковий сосочковий некроз і конкременти.

    Гематологічні ефекти:

    Вплив на агрегацію тромбоцитів зберігається до тих пір, поки присутні НПЗЗ. Їх слід припинити протягом досить тривалого періоду перед операцією, щоб дозволити повне виведення (тобто, 4 щоб 5 разів період напіврозпаду). Аспірин слід припинити за 7-10 днів до цього, щоб дати достатньо часу, щоб зробити нові тромбоцити. НПЗЗ можуть перешкоджати терапевтичному антитромбоцитарному ефекту аспірину, якщо препарати приймаються разом.

    Дискразії крові, такі як агранулоцитоз, тромбоцитопенія та апластична анемія, рідко пов’язані з НПЗЗ.

    Шкірні та гіперчутливі ефекти:

    НПЗЗ можуть викликати кропив’янку, бронхоспазм, анафілаксію, мультиформну еритему. Широкий спектр шкірних реакцій, про які найчастіше повідомляється з пироксикамом та беноксапрофеном (вилучені з ринку), включають реакції світлочутливості, ексфоліативний дерматит, синдром Стівенса-Джонсона та токсичний епідермальний некроліз.

    Гіперреактивність, спричинена НПЗЗ: У пацієнтів з алергією на аспірин вплив НПЗЗ частіше спричиняє закладеність очей та носа, сильний бронхоспазм та можливу анафілактичну реакцію. Можливою етіологією є шунтування арахадонової кислоти до ліпоксигеназного шляху, що призводить до посилення синтезу бронхоконстрикторних лейкотрієнів.

    • ƒ тріада Самтера: алергія на аспірин /гіперчутливість вище у пацієнтів з поліпами носа, бронхіальною астмою та ринітом (синусит).
    • ƒ зустрічається у 10% астматиків.

    Інші токсичності, унікальні для аспірину:

    Передозування аспірином може викликати метаболічний ацидоз, але також стимулює мозковий дихальний центр, викликаючи дихальний алкалоз.

    Саліцилізм відноситься до синдрому хронічного, надмірного дозування аспірину характеризується нудотою, блювотою, діареєю та зневодненням, гіпервентиляцією, головним болем, шумом у вухах, зоровими та слуховими порушеннями, сплутаністю свідомості, ступором та делірієм.

    Селективні інгібітори ЦОГ-2: Коксиби

    Коксиби являють собою підмножину НПЗЗ, які переважно блокують гідрофобний канал субстрату в ЦОГ-2. В даний час затверджені коксиби включають целекоксиб і вальдекоксиб. Ці препарати схвалені при ревматоїдному артриті, остеоартрозі, болю, первинній дисменореї та сімейному аденоматозному поліпозі (вони зменшують кількість і розмір аденом у пацієнтів з ФАП в анамнезі).

    • Вивчається потенційна терапевтична роль коксибів при хворобі Альцгеймера (ЦОГ-2 є переважною ізоформою в неокортексі і гіпокампі).
    • ƒ ЦОГ-2 індукується ЛГ до овуляції і при пологах. Селективні інгібітори ЦОГ-2 можуть відігравати роль у запобіганні передчасних пологів та пологів.

    Ефекти та токсичність селективних препаратів ЦОГ-2:

    Рофекоксиб нещодавно був виведений з ринку, коли підвищена швидкість інфаркту міокарда та інсульту була помічена в плацебо-контрольованому дослідженні FAP. Зараз існує занепокоєння, що всі інгібітори ЦОГ-2 можуть підвищувати ризик тромботичних явищ під час хронічної терапії. Докази цього тепер з’явилися в одному дослідженні вальдекоксибу та одному дослідженні целекоксибу. Можливим поясненням може бути те, що коксиби можуть пригнічувати синтез ендотеліального простагландину, але не мають компенсаторного ефекту на синтез тромбоксану тромбоцитів. Ситуація в даний час не врегульована, але здається розумним обмежити використання цих препаратів пацієнтам, для яких потенційні переваги явно варті ризику. Ризик проти користі може бути важко охарактеризувати: інгібітори ЦОГ-2 були розроблені частково для обмеження гастротоксичності, пов’язаної з НПЗЗ. Хоча швидкість нижча, події все ж відбуваються і симптоми схожі. Однак події менш серйозні (тобто менша перфорація) порівняно зі звичайними НПЗЗ.

    Тромбоцити тільки експресують ЦОГ-1, тому ЦОГ-2 не впливає на функцію тромбоцитів або вироблення TXA2. Наслідки цього:

    • ƒПацієнтам, які проходять профілактику ІМ, все ще потрібен аспірин, навіть якщо вони перебувають на селективному інгібіторі ЦОГ-2
    • ƒCoxibs на відміну від НПЗЗ можна безпечно вводити з варфарином.

    ЦОГ-2 присутній в нирці і вибивають миші показують запалення нирок і папілярні зміни. Це говорить про те, що хронічне лікування коксибами може погіршити нормальний розвиток і функціонування нирок. Деякі дані свідчать про те, що інгібування ЦОГ-2 може спричинити проблеми із загоєнням ран та ангіогенезом.

    Глюкокортикоїди

    Глюкокортикоїди – це 21-вуглецеві стероїдні молекули з різноманітними фізіологічними та метаболічними ефектами. Кортизол (гідрокортизон) є основним циркулюючим глюкокортикоїдом у людини. Глюкокортикоїдна активність залежить від наявності гідроксильної групи при вуглецевому числі 11 в молекулі стероїду. Кортизону і преднізону не вистачає глюкокортикоїдної активності до перетворення в кортизол і преднізолон в печінці (шляхом зниження C = O при вуглеці 11 до гідроксилу). Всі глюкокортикоїдні препарати, що продаються для місцевого застосування, являють собою 11 бета-гідроксильних сполук, що виключає необхідність печінкової трансформації.

    Зазвичай використовувані глюкокортикоїди характеризуються короткою, середньою та тривалою дією на основі пригнічення АКТГ після одноразового прийому (еквівалентної протизапальної активності до 50 мг преднізону). Відносна потенція глюкокортикоїдів корелює з їх спорідненістю до глюкокортикоїдного рецептора. Спостережувана потенція глюкокортикоїду є мірою не тільки внутрішньої біологічної потенції, але і тривалості дії. Однак взаємозв’язки між циркулюючим періодом напіврозпаду та тривалістю дії, а також між циркулюючим періодом напіврозпаду та глюкокортикоїдної потенцією є неточними.

    Було висловлено припущення, що тривалість дії глюкокортикоїду не визначається його наявністю в кровообігу. Стероїди проходять через клітинну мембрану і потрапляють в цитоплазму, де зв’язуються зі специфічним цитоплазматичним рецептором білка. Ці глюкокортикоїдні рецептори належать до надсімейства ДНК зв’язуючих білків, які впливають на генну регуляцію. Глюкокортикоїди змінюють транскрипційну регуляцію специфічних генів цитокінів. Тому ефекти глюкокортикоїдів продовжують діяти всередині клітини після того, як глюкокортикоїди зникли з кровообігу (зверніть увагу на нерівності в плазмі та біологічному періоді напіврозпаду).

    Терапевтична дія глюкокортикоїдів

    Глюкокортикоїди – протизапальні та імунодепресивні засоби. Глюкокортикоїди, що вводяться в фармакологічних дозах, пригнічують дію ЦОГ-2 за рахунок зменшення експресії ЦОГ-2 і цитокінів, які її активують. Вони обмежують наявний пул субстрату арахідонової кислоти шляхом інгібування фосфоліпази А2 (через шлях ліпокортину). Ці комбіновані дії створюють потужний протизапальний ефект, оскільки гальмуються практично всі ейкозаноїдні шляхи. Через це глибоке і глобальне придушення глюкокортикоїди показані для ряду аутоімунних і запальних станів.

    Вплив глюкокортикоїдів на гуморальні фактори

    • ƒЛегке зниження рівня імуноглобуліну
    • ƒЗменшення RE кліренсу
    • ƒЗниження синтезу простагландинів і лейкотрієнів

    Глюкокортикоїдні токсичності

    Глюкокортикоїди проявляють різноманітний спектр токсичності (див. Таблицю). Нагадаємо, що стан надлишку глюкокортикоїдів – це синдром Кушингоїда.

    Скасування стероїдів та заміна глюкокортикоїдів

    Через придушення осі гіпофіз-надниркових залоз хронічною глюкокортикоїдною терапією пацієнти, які проходять хірургічні процедури або гостре медичне захворювання, повинні отримувати стресові дози стероїдів, як правило, еквівалентні 300 мг гідрокортизону, що вводять у вигляді розділеної дози протягом 24-годинного періоду. Пацієнтам може знадобитися дуже повільне і низьке скорочення стероїдів назад до вихідного рівня, щоб мінімізувати симптоми відміни стероїдів, які включають біль у суглобах і м’язах, нудота, млявість, втрата ваги, і лихоманка.

    Антицитокінові агенти

    Ревматоїдний артрит (РА) – хронічне, системне аутоімунне і запальне захворювання, яке в першу чергу атакує суглоби. Аутоімунний таргетинг нормальних білків суглобів призводить до запалення з місцевим вивільненням цитокінів, особливо TNFα, факторів росту та інтерлейкінів, які викликають експресію ЦОГ-2. Рівні TNFα, ЦОГ-2 і PGE2 помітно підвищені в синовіальній рідині уражених суглобів. PGE2 зв’язується з рецепторами синовіальних клітин і стимулює вивільнення матриксних металопротеїназ (ММП), які безпосередньо пошкоджують суглобову тканину. TNFα також стимулює вироблення IL-1 та IL-6; ці медіатори запалення разом з простагландинами, отриманими ЦОГ-2, активують навколишню ендотеліальну тканину для набору запальних клітин.

    Новітні терапевтичні засоби пригнічують прозапальну дію цитокінів TNFα і IL-1. За рахунок обмеження активності ФНО зменшується генерація прозапальних цитокінів ІЛ-1 і ІЛ-6. Виникли три стратегії: 1) створення моноклональних антитіл до білків TNFα та IL-1, 2) солюбілізуючі форми ендогенних рецепторів TNFα та 3) створення рекомбінантних версій антагоніста ендогенних рецепторів.

    Порівняння інфліксимабу, етанерцепту та адалімумабу при ревматоїдному артриті:

    • ƒІнфліксимаб вводять IV (лікарем); етанерцепт та адалімумаб, що даються підшкірно (пацієнтом)
    • ƒІнфліксимаб 3 мг/кг завантажувальна доза з аналогічними дозами через 2 тижні, 6 тижнів, а потім кожні 8 тижнів після цього. Етанерцепт 25 мг двічі на тиждень або 50 мг щотижня. Адалімумаб 40 мг кожні два тижні.
    • ƒІнфліксимаб необхідно вводити в комбінації з метотрексатом. Етанерцепт і адалімумаб можуть бути монотерапією або можуть поєднуватися з метотрексатом.
    • ƒВсе зменшують ознаки, симптоми та структурні пошкодження (ерозія суглобів на рентгенограмі).

    Токсичність антицитокінового агента:

    Антицитокінові засоби притупляють імунну відповідь і, таким чином, викликають багато побічних ефектів, які виникають внаслідок імуносупресії (інфекції та втрати спостереження за пухлиною). Відповідь організму на чужорідний білок також становить ризик розвитку антитіл.

    • Реакції на місці ін’єкції
    • ƒРеакції гіперчутливості (тобто до мишачого білка) ƒ
    • опортуністичні інфекції
      • Туберкульоз
      • Гриби (Аспергілл)
      • Пневмоцистит карініі
      • Лістерія
      • бактеріальний сепсис

      Майбутні застосування антицитокінової терапії

      Через широку роль TNFα у захворюванні існує зацікавленість у застосуванні цих препаратів до таких різноманітних станів, як васкуліт, міозит, GVHD, увеїт, ХСН, саркоїдоз, псоріаз, ГРДС, хвороба Стілла, синдром Вегенера тощо.